Isissejuhatus
Alzheimeri tõve kui kõige laialdasemalt tunnustatud neurodegeneratiivse haiguse jaoks ei ole olnud tõhusat ravi. 3. juunil Nature Neuroscience'is avaldatud artiklist selgus, et Alzheimeri tõve (AD) põhjuseks on lüsosomaalne hapestumise häire, mis on kõige tõenäolisemalt tõele lähedal. See pole aga väike vahemaa Alzheimeri tõve ravimite lõplikust väljatöötamisest.
AD aju neuropatoloogiliste muutuste tunnused hõlmavad a Valkude ladestumisest tekkivad amüloidnaastud, neurofibrillaarsed puntrad (rakusisesed agregaadid, mis koosnevad hüperfosforüülitud tau valkudest), sünaptiline kadu ja atroofia, neurotransmitterisüsteemide selektiivne ammendumine (nt atsetüülkoliin) ja Lewy kehad (mõnel juhul), mis põhjustavad teabehäireid. neuronite vahelist vahetust ja isegi neuronite surma ning lõpuks viia ad. Seetõttu keskendub praegune ravimiarenduse mõtlemine peamiselt kliirensile Amüloidvalk (a Valk), mis reguleerivad tau valku ja valu (atsetüülkoliinesteraasi inhibiitor), kuid viimastel aastatel on tekkinud ka mõned uued AD mehhanismid ja ravimeetodid, nagu põletikuteooria, tüvirakuteraapia ja geeniteraapia. Alzheimeri tõve neuropatoloogia hõlmab paljusid amüloidvalke, (A ) Oligomeeride ekstratsellulaarsed amüloidnaastud ja fosforüülitud tau-d sisaldavad intraneuronaalsed puntrad. Aktiveeruvad mikrogliia ja astrotsüüdid, mis põhjustab neuroinflammatsiooni ja neuropatoloogia levikut. A Valgu kaskaadi hüpotees a Valk on difuussete ja neuroinflammatoorsete naastude peamine valgukomponent, mis pärineb amüloidi prekursorvalgu (APP) proteolüüsist. Rakendus on 1. tüüpi integreeritud transmembraanne valk, millel on a C-terminaalne osa on põimitud rakumembraani. Genereeri a Valk nõuab kahte järjestikust valgu hüdrolüüsi etappi, mis määratakse kõigepealt - Sekretoorne ensüüm a Järjestuse N-terminaalne piirkond lõikab äpi, tekitades veidi lühemad lahustuvad N-otsad (apps ） Ja amüloidi C-terminaalne fragment (C99), - C99 lõhustamine sekretaasi poolt vabastab rakenduse C-terminalis 50 jääki, mida nimetatakse rakenduse rakusiseseks domeeniks (AICD) ja .
Selle lagunemise käigus võtavad rakkudes olevad lüsosoomid enda kanda suurema osa tööst. Lüsosomaalse hapestumise häired põhjustavad rakulisi vigu a Valk ei saa normaalselt laguneda ja seejärel toetab lüsosoomi, põhjustades raku rebenemise ja Valk vabaneb väljaspool rakku ja moodustab veelgi naastu.
A Valgud võivad käivitada mitmeid signaalikaskaade. Uuringud on leidnud, et need võivad vähendada sünaptilist plastilisust (reguleeritava sünaptilise ühenduse tugevuse omadused (neurotransmitteri vabanemine, sünapsi vastuvõtva raku tundlik tüüp jne) või vähendada sünaptilist tihedust järgmistel viisidel. 1. Seondub raku prioonvalguga (PrPC) , aktiveerib Fyn kinaasi ja seejärel lülitab sisse pikaajalise sünapside (LTD) inhibeerimise läbi NMDA tüüpi glutamaadi retseptori (NMDAR) raja 2. Mitte-NMDAR rada moodustab PrPc ja metabotroopse glutamaadi 5 retseptoritega (mglu5rs) kolmekomponendilise kompleksi halvenenud sünaptilise plastilisuse ja vähenenud sünaptilise tiheduse korral. 3. A Tau-valgu akumuleerumine võib kaudselt põhjustada tau-valgu akumuleerumist ja difusiooni ajupiirkondades. 4,A Valk võib inhibeerida atsetüülkoliini retseptorit (AChR), indutseerida Ltd ja põhjustada sünaptilise ülekande pärssimist. Ravimiuuringute ja -arenduse praegune olukord, kus kasutatakse monoklonaalseid antikehi rakuvälise a Valgu monomeer / lahustuv agregaat (praegu kõige tavalisem meetod), et vältida selle polümerisatsiooni või stimuleerida allavoolu signaaliradu. Tüüpilised ravimid on Baijiani aducanumab, Lilly donanemab ja Roche krenesumab. Kuid vastavalt a Signaalikaskaadi teooria, a Valkude tootmisel ja lagunemisprotsessil on võimalused ravimite uurimiseks ja arendamiseks. Praegu on osa ravimite uurimis- ja arendustegevusest suunatud rakendustele, mis toodavad a Valgu protsess - Sekreteerida ja arendada selle inhibiitorit (beetasekretaasi inhibiitor/bace), nt Frankfurdi ülikooli mh-84 ja MSD mbi-10. Kuid need on praegu eelkliiniliste uuringute staadiumis ja patendiravimiks saamiseni on veel pikk tee käia. On ka teisi uurimissuundi, näiteks a Agregatsiooni inhibiitor (trimeerhape, šarinositool, pbt2) a Antigeen (AN-1792, vanutiid, ad02, cad-106) anti-A Polüklonaalne antikeha (immunoglobuliin) - sekretaasi inhibiitorid (begatsestaat, semagatsestaat ja avagatsestaat) - sekretoorse ensüümi regulaator (tarenflurbiil) - Saidi amüloidi prekursorvalgu lüaasi (bace) inhibiitorid (ly2811376, ly2886721, azd3839, verubestestaat, atabestestaat ja lanabestestaat). Selle allavoolutee blokeerimist saab kasutada ka AD-ravimite arendamise uue ideena. Näiteks käesoleva aasta 1. juunil teaduse teemal avaldatud artiklist selgus, et mglu5rsi vaikne (SAM) allosteeriline modulaator (bms-984923, Bristol Myers Squibb) võib Alzheimeri tõve hiirtel sünaptilise kaotuse tagasi pöörata. Samuti on NMDAR raja jaoks välja töötatud NMDA ravimid. Kuigi sellel ravimil on hea mõju neurokognitsiooni parandamisele, on see lihtne depressiooni tekitada. Tau valgu hüpotees tau on üks mikrotuubulitega seotud valkudest (kaart), mis stabiliseerib neuronaalseid mikrotuubuleid, peamiselt aksonites (võrreldes somaatilise dendriitilise MAP2-ga). Info edastamine neuronite vahel sõltub mikrotuubulitest kui orbiidist ja tau valk kombineeritakse mikrotuubulitega, et säilitada selle stabiilsus. Kui tau võtmekoht on fosforüülitud (peamiselt ser262 või ser214), vabaneb tau seotud mikrotuubulitest, mille tulemuseks on mikrotuubulite rebend ja tau agregatsioon paaritud heeliksiteks (PHF). Tau hüperfosforüülimine ja neurofibrillaarsed puntrad on AD patoloogia põhikomponendid ja arvatakse, et need on põhjustatud inimese aju ülesvoolust. Sünaptilisest patoloogiast tingitud ja a Sünergism edasise sünaptilise kaotuse saavutamiseks.
Peamine fosforüülimissait tau sisaldab happelist N-terminaalset domeeni, aluselist ja proliinirikast vahedomeeni, aluselist domeeni, mis sisaldab kolme või nelja sisemist kordust, ja C-terminaalset domeeni. Seda saab fosforüülida mitmes kohas, millest mõned reguleerivad selle mikrotuubulite sidumisomadusi. Mitmed ser pro või thr Pro motiivid, mis esinevad kahes piirkonnas sisemise kordusjärjestuse mõlemal küljel, avaldavad tau mikrotuubulite interaktsioonile vaid mõõdukat mõju, kuid neid saab kasutada diagnostilise vahendina selliste reklaamide jaoks nagu tau fosforüülimine. See on ka proliinile suunatud kinaaside, nagu glükogeeni süntaasi kinaas 3, tsükliinist sõltuv kinaas Cdk5 või MAP kinaas, sihtmärk. Muude kohtade hulka kuuluvad proteiinkinaas A (nagu ser214), mikrotuubulite afiinsusega reguleeritud kinaas (märk, at kxgs motiiv, sealhulgas ser262, ser356) või Ca2 pluss/kalmoduliinist sõltuva proteiinkinaasi (ser416) sihtmärgid. Tau valgu uurimis- ja arendusideed
Paljud ebanormaalsed fosforüülimissaidid asuvad ser pro või thr Pro motiividel, nii et mitmesugused ad tau jaoks välja töötatud antikehad reageerivad nende fosforüülimissaitidega. Hiljuti on genoomi hõlmavad assotsiatsiooniuuringud näidanud, et neuroinflammatsiooni kuhjumine on geneetiline riskitegur, mis vahendab AD teket ja progresseerumist. Inimuuringutes on AD riskiga seotud enam kui 25 geneetilist lookust, millest enamik ekspresseeritakse peamiselt mikrogliiades ja on seotud neuropõletikuga. Neuropõletik võib soodustada a Valgu tootmine ja indutseeritud tau fosforüülimine. Neuropõletik ja selle allavoolutee a Naastu ümbritsevad mikrogliia aktiveeruvad põletikueelseks seisundiks ja eritavad interleukiini (IL) -1 . IL-1 Edendada neuronites lahustuvat amüloidi prekursorvalku (Sapp). Põlvkond, Sapp Aktiveerides tuumafaktori kappa B (NF-κ B) Pro-il-1 signaaliülekande mikroglias Põlvkond. Samal ajal on a Aktiveerige NLRP3 põletikuline keha, tootke inaktiveeritud prokaspaasist aktiveeritud kaspaas-1 ja pange mikrogliia veelgi rohkem IL-i sekreteerima-1 . See tsükkel muudab neuropõletikulised sündmused krooniliseks ja kutsub esile tau hüperfosforüülimise ja sünaptiliste valkude vähenemise neuronites, aktiveerides p38 mitogeeniga aktiveeritud proteiinkinaasi (p38 MAPK) raja. Alzheimeri tõve (AD) mikrogliia neuropõletikku reguleerivad tüüpilised põletikueelsed tegurid, mille hüpoteesiks on neuropatoloogilised uuringud, on AD neuropõletikulise mehhanismiga seotud regulatoorsed tegurid, sealhulgas luuüdi raku -2 (TREM2) transmembraanne valk ( selle hüdrolüütiline lõhustamine süvendab neuropõletikku ja on aju mikrogliia aktiivsuse regulaator, leutsiini kordusjärjestus (NLR), mis on rikas nukleotiidi siduva domeeni ja püriini domeeni 3 (NLRP3), apoptoosiga seotud punktitaolise valgu (ASC), CD33 ja CD22 sisaldava kaspaasi värbamisega. domeen (ASC). Kaltsiumi homöostaasi regulaator ajus, mikroglia on kõige levinum immuunrakkude tüüp, mis moodustab enam kui 80 protsenti kõigist immuunrakkudest. Kaltsiumi homöostaas on tihedalt seotud mikrogliia aktiveerimisega, a Suurendage intratsellulaarset kaltsiumi taset, mis omakorda aitab kaasa NLRP3 põletikuliste kehade aktiveerimisele mikrogliias. Kaltsiumi homöostaasi regulaatorite perekonna valkude (calhm, CALHM1, calhm2 ja calhm3) roll on pälvinud AD-uuringute valdkonnas üha enam tähelepanu. Calhm2 knockout hiirtel a Sedimentatsioon ja neuropõletik vähenesid oluliselt ning reklaamiga seotud kognitiivsed häired leevenesid. Geeniteraapia apoE4 on praegu tuvastanud, et ad-ga seotud geen on ApoE geenimutatsioon, eriti apoE4 geen. Selle geeni rolli võib nimetada läbimurdeks! Cell avaldas artikli Alzheimeri tõbe põhjustava apoE4 mehhanismi kohta. Praegu on sellele geenile suunatud ka mõned kliinilised uuringud. Peroksisoomi proliferaatori aktiveeritud retseptor Koaktivaator-1 （PGC-1 ） PGC-1 Peamiselt seotud reguleerimisega - APP lõhustava ensüümi 1 (BACE-1) tootmine, mis vastutab a Tootmine. Üks hõlmab kokkupuudet hpgc-ga-1 APP23 transgeensete hiirte kliinilised uuringud näitasid, et hiirte mälu paranes ja amüloidiladestused vähenesid. Lisaks on crispr/cas9ad NGF-i ja ajust pärineva neurotroofse faktori suurenenud ekspressiooni tõttu ka neuroprotektiivne toime. Crispr/cas9ad omab geneetiline alus vastuvõtlikkusele app, PSEN1 ja psen2 geenimutatsioonidele. See on seotud ka apoE4 alleelide ekspressiooniga. Neid geeni lookusi saab kasutada terapeutiliste sihtmärkidena. Praegu on CRISPR-i kasutades läbi viidud mõned sihipärased raviuuringud:
Kokkuvõte
Üha rohkem tõendeid näitab, et reklaam on heterogeenne haigus, mida põhjustavad mitmesugused patofüsioloogilised mehhanismid, mis ei ole tüüpilised dogmad. Näiteks kuni kolmandikul patsientidest, kellel on kliiniliselt diagnoositud ad, ei ole a Kogunemine ja paljud patsiendid, kellel diagnoositi surmajärgses biopsias, ei näidanud kognitiivseid häireid. Praegused teooriad usuvad, et Alzheimeri tõvel võivad olla erinevad haiguse, näiteks vähi põhjused, seega võib reklaamide molekulaarsete biomarkerite tuvastamine erinevate alatüüpide eristamiseks olla võti tõhusamate ravimite väljatöötamiseks ja tulevikus erinevate põhjustega Alzheimeri tõve raviks kasutatavate ravimite väljatöötamiseks. hakkab õitsema.
