Yasheng Pharmaceutical teatas oma wechati avalikul kontol 10. novembril (täna), et ettevõte töötab välja algse klassi 1 uue embrüonaalse ektodermaalse arengu valgu (EED) inhibiitori APG-5918, mille on heaks kiitnud riiklik Meditsiinitoodete administratsiooni (NMPA) ravimite hindamiskeskus (CDE) kliiniliste uuringute jaoks. I faasi kliinilised uuringud viiakse läbi kaugelearenenud soliidtuumorite või hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate raviks.
Enne seda on see arendusjärgus tüvi heaks kiidetud kliiniliste uuringute läbiviimiseks Ameerika Ühendriikides kaugelearenenud soliidtuumorite või hematoloogiliste kasvajate näidustuste jaoks, mis on ettevõtte "Hiina-USA topeltaruande" strateegia teine suur saavutus, mis põhimõtteliselt realiseerib. sünkroonne edu Hiina ja USA vahel. APG-5918 on esimene EED-inhibiitor, mis on jõudnud Hiinas kliinilisse faasi.
See on mitmekeskuseline avatud I faasi annuse suurendamise ja pikendamise uuring, et hinnata suukaudse APG-5918 ohutust, farmakokineetikat ja efektiivsust kaugelearenenud soliidtuumorite või hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajatega patsientidel. Professor Xu Ruihua, Hiina kliinilise onkoloogia ühingu president ja Sun Yat-seni ülikooli vähiennetuskeskuse direktor ja president, on kliinilise uuringu juhtivteadur (PI).
EZH2 ekspresseerub tugevalt paljudes inimese vähkkasvajates ja soodustab kantserogeneesi ja pahaloomulisi kasvajaid ning EZH2 metüültransferaasi aktiivsuse pärssimine on osutunud edukaks vähiravi strateegiaks. Sellegipoolest võivad EZH2 sekundaarsed mutatsioonid tekitada omandatud resistentsust ja selle homoloogial EZH1 on ka metüültransferaasi aktiivsus, mis põhjustab piiratud EZH2 inhibiitori aktiivsust. Leiti, et PRC2 kompleksi polüproteiinsus ja EZH2 aktiivsus sõltusid suuresti EED karkassist ja regulatiivsest rollist. Ühendid, mis inhibeerivad PRC2 subühikut EED, häirivad ee-EZH2 valk-valk interaktsioone (PPI) ja seejärel kahjustavad PRC2 funktsiooni, mille tulemuseks on H3K27me3 poolt stimuleeritud PRC2 aktiivsuse kadu ja H3K27 trimetüülimise ärahoidmine [1]. Seetõttu on viimastel aastatel suurt tähelepanu pälvinud EED valgu sihtimine alternatiivse inaktiveerimisstrateegiana PRC2 pärssimiseks.
APG-5918 on uudne, võimas ja väga selektiivne EED-valgu väikese molekuliga inhibiitor, mille on välja töötanud Yasheng Pharmaceutical ja millel on suukaudne toime. Kõrge seondumisafiinsusega APG-5918 omab laialdasi kliinilisi kasutusvõimalusi hematoloogiliste kasvajate, soliidkasvajate ja mittekasvajate näidustuste puhul, reguleerides kasvajakoe epigeneetikat ja kasvaja mikrokeskkonda. APG-5918 võib selektiivselt seostuda EED valgu H3K27me3 domeeniga, mille tulemuseks on konformatsiooniline muutus EED H3K27me3 sidumistaskus, mis takistab EED-l interakteerumast histooni metüültransferaasiga EZH2. Esialgsed andmed näitavad APG-5918 kasvajarakkude proliferatsioonivastast aktiivsust in vitro mitmes kasvajarakuliinis, aga ka EZH2-muteeritud B-rakulise mitte-Hodgkini lümfoomi (INI) PDX/CDX mudelites. 1-negatiivne pahaloomuline rabdomioom, BAP1-mutatsiooniga meselioom ja eesnäärmevähk.
Sun Yat-seni ülikooli vähiennetuskeskuse direktor ja dekaan professor Xu Ruihua ütles:
PRC2 kompleksvalkude, eriti EED-i sihtimine võib olla tõhus teatud geneetiliste omadustega kasvajate korral. EED inhibiitor APG-5918 näitas selget sihtmärgiga seonduvat ja sihtmärgiga seotud kasvajavastast toimet nii in vitro kui ka in vivo. Selle tõhususe uurimiseks tasub teha täiendavaid kliinilisi uuringuid. PRC2 kompleksvalkude, eriti EED-i sihtimine võib olla tõhus teatud geneetiliste omadustega kasvajate korral. EED inhibiitor APG-5918 näitas selget sihtmärgiga seonduvat ja sihtmärgiga seotud kasvajavastast toimet nii in vitro kui ka in vivo. Selle tõhususe uurimiseks tasub teha täiendavaid kliinilisi uuringuid.
Dr Zhai Yifan, ASengi meditsiini peaarst, ütles:
See on järjekordne suur edusamm pärast seda, kui Ameerika Ühendriikides kiideti heaks APG{0}} kasvaja näidustuse kliinilise uuringu taotlus ning see peegeldab ka Axeni järgimist Hiina-USA kahepoolse tagasipöördumise strateegiast ja ülemaailmsest uuenduslikkusest. Ootame koostööd president Xuga, et edendada aktiivselt APG-5918 kliinilist arengut, et saada varakult kasu rohkematele patsientidele.
