14. novembril teatas Roche oma uue Alzheimeri tõve (AD) ravimi järjekordsest ebaõnnestumisest. Seekord oli tegemist A monoklonaalse antikeha Gantenerumabi subkutaanse süstimisega.
Roche ütles oma avalduses, et gantenerumab ei vastanud oma peamisele tulemusnäitajale kummaski III faasi uuringus, GraduateI ja II, mis aeglustas oluliselt dementsuse progresseerumist ning käsitles mälukaotust ja juhtimishäireid varajase Alzheimeri tõvega patsientidel. Ravim eemaldas beeta-amüloidvalgu (A) taseme, mis oli oodatust madalam.
Alzheimeri tõve valdkond on olnud must auk uute ravimite väljatöötamisel. Gantenerumab pole ainuke, vaid ka paljud teised ravimid on ebaõnnestunud ja isegi juba turul olevad ravimid on olnud vastuolulised.
Roche'il on kaks A-antikeha, gantenerumab ja krenesumab, Alzheimeri tõve vastu. Mõlemad ravimid on olnud kliinilises arenduses juba aastaid, sageli ebaõnnestunud ning põhjatute uurimis- ja arenduskuludega.
Gantenerumab
Gantenerumab on täielikult humaniseeritud IgG1 monoklonaalne antikeha. See oli esimene A monoklonaalne antikeha, mis sisenes I faasi kliinilistesse uuringutesse ja seda süstiti subkutaanselt. Gantenerumabil on kõrge A-afiinsus igat tüüpi agregaatide suhtes, kõrgeima afiinsusega A-kiudude ja naastude suhtes ning see soodustab FC-retseptorite poolt vahendatud mikrogliia fagotsütoosi A-agregaatideks.
Roche algatas 2017. aastal GraduateI ja II uuringud, mis on kaks ülemaailmset topeltpimedat randomiseeritud platseebokontrolliga III faasi uuringut, milles hinnati gantenerumabi ohutust ja efektiivsust Alzheimeri tõve ja kerge Alzheimeri tõve dementsusest põhjustatud kerge kognitiivse kahjustusega (MCI) patsientidel. Kokku randomiseeriti 1965 patsienti saama gantenerumabi või platseebot vahekorras 1:1, saavutades sihtannuse 510 mg. Esmane tulemusnäitaja oli 116. nädalal toimunud kliinilise dementsuse summeerimisskaala (CDR-SB) muutus algtasemest.
Tulemused näitasid, et GRADUATEI ja GRADUATEII uuringutes oli dementsuse raskusastme (CDR-SB) vähenemine algtasemega võrreldes Gantenerumabi rühmas -0,31 (p=0,0954) ja {{5 }}.19 (p=0.2998), kuid kumbki neist ei olnud statistiliselt oluline. Võrreldes platseeboga, vähenes gantenerumabi GRADUATEI ja GRADUATEII uuringutes patsientidel kliinilise progresseerumise hilinemine vastavalt 8% ja 6%. Lisaks puhastas Gantenerumab A-valgu oodatust madalamal tasemel.
Lisaks GraduateI ja II ebaõnnestumistele oli Gantenerumabil kaks varasemat ebaõnnestumist
2010. aastal algatas Roche II faasi kliinilise uuringu, et uurida amüloid-beeta-peptiidile suunatud monoklonaalse antikeha Gantenerumabi efektiivsust, ning laiendas seda uuringut 2012. aastal II/III faasi uuringutele. 2014. aastal lõpetas Roche aga ScarletRoAD-i kliinilise uuringu. ajutise ebatõhususe testi tulemuste kohta. (Hilisem biomarkerite ja efektiivsuse signaalide analüüs näitas, et ganteneurumabi suuremad annused olid efektiivsed kõige kaugelearenenud haigusega patsientidel, mis viis GraduateI ja II uuringuteni.)
Teises II/III faasi uuringus, koodnimega DIAN-TU-001, hinnati ganteneurumabi autosomaalse domineeriva Alzheimeri tõvega (ADAD) patsientidel. 2020. aasta veebruaris teatas Roche, et uuring ei vastanud oma esmasele tulemusnäitajale.
Krenesumab
Krenesumab, beeta-amüloidvalgule spetsiifiline monoklonaalne antikeha, on näidustatud varajase (prodromaalse või kerge) Alzheimeri tõvega patsientidele. Genentech omandas selle ACImmune'ilt 2006. aastal. Genentechi omandamine Roche'i poolt pani ravimi tagasi Roche'i kätte.
Juunis teatas Roche, et krenesumab ei vastanud Alzheimeri tõve ennetamise algatuse (API) programmi II faasi uuringus oma peamisele uuringu tulemusnäitajale.
APIADAD-uuring, mille algselt pakkusid välja Banner Alzheimeri tõve Instituudi (BAI) teadlased, oli prospektiivne, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga paralleelrühma II faasi valideerimisuuring patsientidel, kellel ei olnud kognitiivseid häireid, kuid kes näitasid kõige varasemat. AD bioloogilised tunnused. Kokku värvati 252 osalejat, kes määrati juhuslikult saama krenesumabi või platseebot viieks kuni kaheksaks aastaks, kusjuures 94 protsenti osalejatest lõpetas uuringu. Uuringu eesmärk oli hinnata krenesumabi potentsiaali aeglustada või ennetada Alzheimeri tõve teket kognitiivsete häireteta inimestel, kes kannavad spetsiifilist geenimutatsiooni, mis põhjustab Alzheimeri tõve varajase algusega.
Tulemused näitasid, et uuring ei näidanud statistiliselt olulist kliinilist kasu kognitiivsete võimete või episoodilise mälufunktsiooni muutuste kaas-esmsete tulemusnäitajate osas; Uuringu käigus uusi ohutusprobleeme ei tuvastatud.
Sarnaselt gantenerumabile on ka krenesumabil olnud omajagu ebaõnnestumisi
2014. aastal ei suutnud krenesumabi II faasi uuring platseeboga võrreldes märkimisväärselt edasi lükata kognitiivset ja funktsionaalset langust kerge kuni mõõduka Alzheimeri tõvega patsientidel, mis ei vastanud esmasele tulemusnäitajale.
2019. aasta jaanuaris teatas Roche kahe CREAD1 ja CREAD2 III faasi kliinilise uuringu lõpetamisest krenesumabi puhul varajases staadiumis AD, kuna sõltumatu andmejärelevalve nõukogu vaheanalüüsi esimese valiku tulemused näitasid, et krenesumab ei pruugi vastata esmasele tulemusnäitajale. patsientide CDR-SB skoori parandamine üldise kliinilise dementsuse reitingu skaalal.
Vaatamata mitmetele Alzheimeri tõve tagasilöökidele on Roche jätkuvalt kannatanud. Mis on Roche'i järgmine käik pärast uut kaotuste vooru? Tee pimeda poole või lõpuni võib sõltuda uute eeliste leidmisest kahe uue väljatöötamisel oleva ravimi andmete üksikasjalikust analüüsist.
Praegu on kodu- ja välismaal turul kaks uut Alzheimeri tõve ravimit, nimelt Bojian's Aduhelm (Ameerika Ühendriikides turul) ja Green Valley Pharmaceuticali manamiidi naatriumkapsel (Hiinas turul). Ja need kaks ravimit on olnud torm.
Aduhelm
Aduhelm on inimese monoklonaalne antikeha, mis on suunatud amüloid-beeta (A) vastu, seondub selektiivselt amüloidi ladestustega AD-ga patsientide ajus ja eemaldab seejärel ladestused ajust, aktiveerides immuunsüsteemi.
7. juunil 2021 teatas FDA Bojiani monoklonaalse antikeha Aduhelmi kiirendatud heakskiitmisest Alzheimeri tõvest tingitud kerge kognitiivse kahjustuse (MCI) ja kerge Alzheimeri tõve raviks. Siiski on ravim olnud vastuoluline. Pärast heakskiitmist on Aduhelm kannatanud mitmete negatiivsete mõjude all, nagu tagasilöögid oluliste turgude käivitamisel, kasutuspiirangud, kehvad müügitulemused ja müügimeeskonna laialisaatmine.
FDA nõuandekomitee lükkas Aduhelmi peaaegu ühehäälselt tagasi, kuna kliinilised uuringud olid puudulikud ja kahe III faasi uuringu vastuolulised tulemused.
Pärast seda, kui Aduhelm sai juunis FDA kiirendatud heakskiidu, astus kolm FDA nõuandekomitee eksperti protestiks tagasi.
Aduhelmi testi tõhusate ja veenvate tulemuste puudumise tõttu ütlesid paljud Ameerika arstid avalikult, et nad ei soovita Aduhelmi kliinilises praktikas kasutada.
8. juulil 2021 teatas FDA kitsendada Aduhelmi valikut ja kasutusmeetodit, muutes selle kliinilistes uuringutes uuritud haiguse staadiumi ja populatsiooniga kooskõlas ning seda kasutatakse ainult kergete AD sümptomitega patsientide raviks.
Pärast Aduhelmi turustamist vajavad Aduhelmi ravi saavad patsiendid haiglas intravenoosset manustamist (umbes 1 tund) ja jälgimise koordineerimist. Iga infusioon manustatakse iga 4 nädala järel ja iga infusiooni maksumus on umbes 4312 dollarit. Suure doosiga infusiooni hind on umbes 56 dollarit000 aastas, mis on üsna kallis. 2021. aasta kolmandas kvartalis, Aduhelmi esimeses täiskvartalis pärast heakskiitmist, oli müük 300 dollarit{8}}.
2021. aasta novembri alguses suri eakas patsient pärast Bojiani Alzheimeri tõve ravimi Aduhelmi saamist.
2021. aasta novembris sai Bojian Euroopa Ravimiameti inimtervishoius kasutatavate ravimite komitee (CHMP) Aduhelmi taotluse kohta "negatiivse trendi hääle", mis lükkas Aduhelmi turustamise Euroopas tagasi.
Varem, 2021. aasta detsembris, plaanis Bojian Aduhelmi kehva tegevuse ja ärilise noteerimise ebaõnnestumise tõttu koondada kuni 1,000 töötajat, mille hulgas oli ka Bojiani teadus- ja arendusjuht AlfredSandrock sunnitud. tagasi astuma.
20. detsembril 2021 otsustas Bojian Aduhelmi hinda oluliselt poole võrra alandada, 56,000 dollarilt 28,000 dollarile.
Selle aasta märtsis vaatas Eisai läbi Alzheimeri tõve liidu koostöölepingu Bojianiga. Uue lepingu kohaselt saab Eisai alates 1. jaanuarist 2023 Bojianilt netokäibe alusel kihilist autoritasu, Zaventai ja Bojian jagavad aga Aduhelmi müügikasumit ja -kahjumit. Muutuse sisust sai Aduhelmist Eisai "hüljatud poeg".
2022. aasta aprillis otsustasid USA Medicare'i ja Medicaidi teenuste keskused (CMS) ametlikult piirata Bojiani vastuolulise Alzheimeri tõve ravimi Aduhelmi levitamist ainult kliinilistes uuringutes osalevate patsientidega.
2022. aasta aprillis otsustas Bojian võtta tagasi Euroopas esitatud Aduhelmi müügiloa taotluse (MAA).
...
Mannoosnaatriumi kapsel
Manut naatriumkapsel (GV-971, kaubanimi: Phase 9 1) on madala molekulmassiga happega oligosahhariid, mis on valmistatud merepruunvetika ekstraktist. Selle toimemehhanismi uuringud on näidanud, et GV-971 võib parandada kognitiivset düsfunktsiooni, kujundades ümber soolefloora tasakaalu, pärssides soolefloora spetsiifiliste metaboliitide ebanormaalset suurenemist, vähendades perifeerset ja tsentraalset põletikku, vähendades amüloidi ladestumist ja Tau valku. hüperfosforüülimine.
2. novembril 2019 kiitis riiklik toidu- ja ravimiamet GV-971 tingimuslikult heaks turustamiseks kerge kuni mõõduka Alzheimeri tõve raviks, et parandada patsientide kognitiivset funktsiooni. Pärast riigisisest heakskiitu hakkas Green Valley farmaatsiaettevõte GV-971 küljendust tegema. USA FDA kiitis GV-971 rahvusvahelise mitmekeskuselise 3. faasi kliinilise uuringu taotluse (IND) heaks 2020. aasta aprillis ja see algatati 2020. aasta oktoobris.
Selle aasta mais peatas GV{0}} oma rahvusvahelise küljenduse. Green Valley Pharma selgitas, et suurenenud kadumise määra ja rahastamise mõju tõttu lõpetatakse praegu väljatöötamisel olev Phase IX ® rahvusvaheline mitmekeskuseline III faasi kliiniline uuring eelnevalt.
GV-ga seotud poleemika{0}} pärineb enamasti akadeemilisest kogukonnast, mis on peamiselt suunatud kliiniliste uuringute andmetele, ebaselgele mehhanismile ja muudele probleemidele
28. novembril 2019 teatas Rao Geng Meiyu võltsimisest tema pärisnime all, öeldes, et uurimine on "võltsimata võimatu". See põhineb peamiselt Hiina Teaduste Akadeemia Shanghai Materia Medica instituudi Geng Meiyu meeskonna tööl, mis oli 6. septembril 2019 CellResearchi kaanel ja mis tutvustas GV-971 põhimõtet.
Professor Rao postitas 6. juulil 2020 uuesti CellResearchi kohta lühikese kommentaari, seades kahtluse alla Gengi töörühma töö "tsiteerimisprobleemid" ja GV{2}} "kasulikud probleemid". Rao väljendas ka potentsiaalset muret uuringu usaldusväärsuse pärast, öeldes, et ta pole kunagi kohanud ravimit, millel on nii palju sihtmärke, mis võiksid haigusi ravida või leevendada.
21. jaanuaril 2021 avaldas Teadus- ja Tehnoloogiaministeerium teatise pettusekahtluse uurimise ja käsitlemise kohta töös, milles Geng Meiyu uurimistöö uurimise järeldus oli: pettust ei leitud, küll aga väärkasutust. pilte.
2021. aasta detsembris tehti Geng Meiyu versus Rao Yi laimamise rikkumisjuhtumi esimese astme kohtuotsus, millega lükati tagasi Geng Meiyu hagitaotlus, et Rao paluks vabandust ja taastada oma maine asjaomasel platvormil. Kohus leidis, et õigustatud akadeemiline poleemika ja kriitika tuleks meditsiini arengu kontekstis lubada.
16. mail 2022 pandi "Raouyi Science" avalikul kontol taas kahtluse alla artikkel pealkirjaga "Green Valley teatab välismaise 971 testi peatamisest ilma" pimeda ööta "? Kodumaise müügi peatamine on esimene samm kursi muutmiseks " . Kõnes pealkirjaga "Mille eest peitmine? Ühes jaotises öeldakse: "Green Valley on 971. tõttu palju raha teeninud. Kas sellest kliinilisest uuringust ei piisa? Ma kardan jätkata, sest kardan, et mind paljastatakse."
Praegu moodustavad Alzheimeri tõvega patsiendid umbes 60–80 protsenti kõigist dementsusega patsientidest, mis on muutunud tõsiseks sotsiaalseks probleemiks. Statistika järgi on Alzheimeri tõbe põdevate inimeste arv maailmas ületanud 50 miljoni piiri ning eeldatavasti ületab see arv 2050. aastal 152 miljonit, kellest 13,8 miljonit on üle 65-aastased.
Lisaks Roche'ile ja Bojianile on Alzheimeri tõve turu suurest pirukast meelitanud ka selliseid rahvusvahelisi ravimifirmasid nagu Pfizer, Johnson & Johnson, Eli Lilly, Merck ja Astrazeneca, kuid peaaegu kõik on minema pühitud.
2012. aastal teatasid Pfizer ja Johnson & Johnson, et nad peatavad Alzheimeri tõve ravimi Bapineuzumabi väljatöötamise;
2016. aastal ei vastanud Eli Lilly kõrgetasemeline AD-ravim solanezumab 3. faasi uuringus ootustele;
2017. aastal teatas Merck, et lõpetab beeta-amüloidi plasmatasemeid vähendava BACE inhibiitori verubetsestaadi väljatöötamise.
2018. aastal teatasid Lilly ja Astrazeneca suukaudse Alzheimeri tõve inhibiitori Lanabecesta (BACE inhibiitor) III faasi kliiniliste uuringute katkestamisest.
2018. aastal teatas Pfizer, et loobub AD teadus- ja arendustegevusest.
Kuigi AD-ravimite uurimisel on olnud palju näiteid ebaõnnestumise kohta, on tohutu sinise ookeani turu taustal siiski ravimifirmasid üksteise järel.
Bojian ja Eisai lecanemab
Kui Bojiani ja Eisai esimene AD-ravim Aduhelm sattus hätta, siis nende teine ravim lekanemab näib olevat tõenäoliselt kassahitt. Bojiani ja Weisai ootused Aduhelmi suhtes on samuti järk-järgult nihkumas lekanemabile. Vastates ootustele, saavutas lekanemab oma esmase tulemusnäitaja septembris 3. faasi valideeritud kliinilises uuringus kerge AD ja AD-ga seotud kerge kognitiivse kahjustusega patsientide ravis. Samal ajal vastas katse kõigile peamistele teisestele tulemusnäitajatele.
Hengrui Medicine SHR-1707
Kodumaine ettevõte Hengrui Pharmaceutical arendab samuti Alzheimeri tõve raviks kasutatavat monoklonaalse antikeha süstimist SHR{0}}, mis on suunatud A-valgule. 10. märtsil 2021 sai SHR-1707 kliinilise uuringu rakendus NMPA kaudse heakskiidu Alzheimeri tõve raviks. SHR-1707 on esimene kliiniliselt tunnistatud A-antikeha Hiinas. Lisaks viidi Ameerika Ühendriikides läbi I faasi randomiseeritud topeltpime platseebokontrollitud SHR-i-1707 uuring, et hinnata SHR-i ühekordse intravenoosse manustamise ohutust, talutavust, farmakokineetikat ja farmakodünaamikat. 8}} tervetel täiskasvanutel ja eakatel isikutel.
Novartis Amilomotide
IIb faasi topeltpime platseebokontrollitud uuring Amilomotide'iga, Novartise väljatöötatud A-vaktsiiniga, näitas tugevat seroloogilist vastust Amilomotide'i rühmas, 55,1% 150 mg annuse rühmas ja 81,1% 450 mg annuse rühmas. Saavutage positiivseid tulemusi.
Uute ravimite leidmine pole lihtne ja Alzheimeri tõve "musta augu" tee on veelgi karmim. Loobumine on väga lihtne, aga vali see tee, mis siis, kui see õnnestub?
