Hiljuti teatasid Arvinas ja Pfizer, et nad on esitanud USA FDA-le uue ravimitaotluse (NDA) Vepdegestrandi kohta, mis on ette nähtud ESR1-mutatsiooniga ER+/HER2- kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähiga patsientide raviks. See on maailma esimene PROTAC-ravim, mis esitatakse turule heakskiitmiseks.
PROTAC (Proteolysis-Targeting Chimera) kui sihitud valkude lagundajate uus põlvkond määratleb oma keeruka "molekulaarse võileiva" struktuuriga uuesti ravimite väljatöötamise piirid. PROTAC-molekul kasutab linkerit, et ühendada üks ots, mis seondub sihtvalguga, ja teine ots, mis värbab E3 ubikvitiini ligaasi. See protsess märgistab sihtvalgu ubikvitiiniga, kaaperdades nutikalt ubikvitiini-proteasoomisüsteemi, et sihtvalk lagundada.
Tänu ainulaadsele toimemehhanismile on PROTACist saanud innovaatilise ravimiarenduse kuum uurimissuund. See on pälvinud tööstusharu märkimisväärset tähelepanu, eriti "kasutamatud" valkude sihtimisel, ja seda peetakse üheks kõige lootustandvamaks uueks tehnoloogiaks, mis aitab läbi murda praegustest kitsaskohtadest väikeste molekulidega ravimite väljatöötamisel.
Joonis 1. PROTAC-vahendatud ubikvitinatsiooni ja sihtvalkude proteasoomide lagunemise mehhanism
Ajalooline evolutsioon:
Laboratoorsetest uuringutest kliiniliste läbimurreteni
Pärast seda, kui Crewsi meeskond 2001. aastal sünteesis esimese MetAP2-lagundava PROTAC-i, on see valdkond läbi teinud paradigma muutuse "peptiidide-põhiselt ajastult" "kõik-väikese-molekuli revolutsioonile". Varajased peptiidi{8}}põhised PROTAC-id, pakkudes küll sihtimiseeliseid, seisid silmitsi väljakutsetega, nagu suur molekuli suurus, peptiidsideme ebastabiilsus ning raskused sünteesil ja puhastamisel. Seejärel võtsid teadlased kasutusele kõik-väikeste{11}}molekulide PROTACi disaini. Need kõik-väikemolekulilised PROTAC-id kasutavad väikese molekuliga ligande nii sihtvalgu kui ka E3 ubikvitiini ligaasi värbamiseks, võimaldades valgu kiiret sihipärast lagunemist, pakkudes samal ajal paremat stabiilsust, raku läbilaskvust ja sünteetilist teostatavust.
2019. aastal algatas Crewsi asutatud ettevõte ARVINAS maailmas esimese eesnäärmevähi raviks mõeldud androgeeniretseptori PROTAC kliinilise uuringu, mis tähistab kliinilise tõlke ajastu algust.
Täna on Vepdegestrandi turukinnituse esitamine oluline verstapost sihipärase valgu lagundamistehnoloogia teekonnal kontseptsiooni valideerimisest kliinilise rakenduseni.
Yaozh.com-i andmetel on praeguse seisuga lisaks Vepdegestrandile üle 270 PROTAC-põhise uue ravimi, millest 33 on juba kliinilises staadiumis, rõhutades selle valdkonna jõulist kasvu.
Joonis 2 PROTAC Therapeuticsi ülemaailmne teadus- ja arendustegevuse areng
Metaboolsed mõistatused: PROTACi arendamise varjatud väljakutsed
Kuigi PROTAC-id pakuvad ravimisarnaste omaduste osas arvukalt eeliseid, kujutab nende uudne toimemehhanism tavapäraste väikeste molekulide prekliiniliste arendusstrateegiate rakendamisel kaasa ainulaadseid riske. 2023. aastal viis ravimiarenduse innovatsiooni ja kvaliteedi rahvusvahelise konsortsiumi (IQ) sihitud valkude lagunemise töörühm läbi küsitluse, milles osales 18 ettevõtet, kes tegelevad sihtotstarbeliste valgulagundajate väljatöötamisega. Uuringu eesmärk oli välja selgitada kõige kriitilisemad teadus- ja arendustegevuse väljakutsed, mis tuvastati prekliinilises arenguetapis (joonis 3).
Joonis 3 PROTACi teadus- ja arendustegevuse peamiste väljakutsete ülemaailmne jaotus
Enamik ettevõtteid peab füüsikalis-keemilisi omadusi oluliseks uurimistöö fookuseks ning kõik on läbi viinud selles valdkonnas hindamisuuringuid. Ülejäänud probleemid on kõik seotud PROTACide ohutusuuringutega. 70-5% ettevõtetest usub, et PROTAC-ide ja nende metaboliitide sihtmärgivälise toksilisuse uuringud on väga olulised; 30% ettevõtetest ei ole aga endiselt hindamisuuringuid läbi viinud, tõenäoliselt tõhusate hindamismeetodite puudumise tõttu. Sarnaselt talidomiidi teratogeensele toimele lootele ei ole mittekliinilistes toksilisuse uuringutes -sihtmärgiväliseid toimeid kergesti tuvastatav ega jälgitav.
PROTACi metaboolsete omaduste ja metaboliitide uurimine on keerulisem kui väikeste molekulide uurimine. Sellised tegurid nagu E3 ligaasi tüüp PROTACi struktuuris, POI ligandi stabiilsus, linkeri pikkus, ühenduskohad ja jäikuse/painduvuse variatsioonid mõjutavad kõik PROTACi metabolismi. Seetõttu ei saa PROTAC-i molekulide metaboolsete omaduste ja metaboliitide uurimisel põhineda lihtsalt nende üksikute ligandiosade metaboolsete omaduste summal.
Metaboolne dekodeerimine: eksperimentaalsest uurimisest intelligentse ennustamiseni
Goracci meeskonna teedrajav uuring 2020. aastalJournal of Medicinal Chemistrypaljastas PROTACi metabolismi keeruka maastiku: sellised tegurid nagu linkeri konfiguratsioon, ligandi stabiilsus ja ruumiline jäikus moodustavad koos keeruka metaboolse võrgu.
Uuring näitas, et linkeri pikkuse lühendamine või jäikade struktuuriüksuste (näiteks bifenüülrühmade) sisseviimine võib oluliselt parandada metaboolset stabiilsust. See leid on väga kooskõlas optADMET-i ravimitavuse ennustamise platvormi algoritmiliste järeldustega (joonis 4). See platvorm kasutab süvaõppe mudeleid, et ennustada peamisi parameetreid, nagu metaboolne stabiilsus, metaboliidid ja nende proportsioonid.
Joonis 4. OptADMET platvormi linkeri struktuuri optimeerimise metaboolse stabiilsuse ennustus
Uue ühendmolekulide klassina erinevad PROTAC-i molekulide ainevahetusproduktid oluliselt nende üksikute komponentide omadest. Võttes näitena alloleval joonisel 5 näidatud molekuli metabolismi, näitavad kirjandusuuringud, et PROTAC-ide metaboolsed saadused on peamiselt kontsentreeritud linkeris. Meie ennustused, kasutades optADMETi ravimitavuse prognoosimisplatvormi, on suures osas kooskõlas kirjanduse leidudega ja tulemused on näidatud joonisel 6.
Joonis 5. PROTACi sihtmärgi molekulaarstruktuuri skemaatiline diagramm.
Joonis 6. OpADMET-i ravimitavuse ennustamise platvormi ennustustulemused.
