Isissejuhatus
Apolipoproteiin Eε ApoE4 (apoE4) on Alzheimeri tõve (AD) tugevaim geneetiline riskitegur. See suurendab reklaamide esitamise ohtu Euroopas 15 korda ja selle mõju Aasia reklaamiriskile on palju suurem kui Euroopas. Varasemad uuringud on leidnud, et apoE-l on positiivne mõju a Tau ja tau-sõltuva neurodegeneratsiooni teke ja kliirens on mõjutatud, kuid selle mehhanism spetsiifilistes rakkudes on endiselt ebaselge.
Bostoni ülikooli meditsiinikooli BUSM uuring on selles osas teinud mõningaid läbimurdeid, st apoE4 aktiveerib gliiarakkude spetsiifilisi häireid ja rakuväliseid autonoomse regulatsiooni häireid, mis raskendab reklaami. need leiud avaldati hiljuti ajakirjas Cell (mõjutegur 66,85).
Uuringutega seotud
Teadlased analüüsisid hiPSC mudeli, inimese aju ja apoE tr hiirte globaalset transkriptoomi, kinnitasid apoE4 geeni omadusi ja rolli ning avastasid veel mõned apoE4 mehhanismid AD indutseerimisel.
1. Mitme apoE lookust sisaldava haplotüübi olemasolu sõltub APOE genotüübist.
2. Reguleeriv mehhanism või struktuursed kohad apoE läheduses on liigiti erinevad ja lipiidide metaboolne düsfunktsioon on ainulaadne inimese apoE4 gliiarakkudele (rakuspetsiifiline häire).
Stroomiga seotud, ECM-iga seotud, interferooni ja tsütokiini signaalirajad hiire mikrogliia ja astrotsüütides, kuid postfunktsionaalsete lipiididega seotud häirete puudumine.
3. ApoE4 mikrogliia ja astrotsüüdid põhjustavad lipiidide metabolismi häireid ja põletikulisi stroomahäireid, mis soodustavad üksteist, põhjustades AD süvenemist.
ApoE4 võib juhtida lüsosomaalset kolesterooli kelaatimist astrotsüütides, suurendada kolesterooli biosünteesi ja vähendada väljavoolu, mis viib lõpuks lipiidide tasakaalustamatuseni.
ApoE4 kutsub esile põletikueelsed stroomahäired (mitte-rakulised autonoomsed häired) astrotsüütide neuronite kommunikatsiooni kaudu, süvendades lipiidide häireid, sealhulgas kolesterooli biosünteesi ja vähenenud väljavoolu.
ApoE4 inhibeerib mikrogliia apoe-trem{2}}plc 2 signaaliülekanne. Apoe-trem2 signaaliülekande vähendamine mikroglias kiirendab lipiidide metabolismi ja põletikulise seisundi tasakaalustamatust.
Kokkuvõte
See uuring demonstreerib apoE4 inimese spetsiifilisust ja AD ajurakkude tüübist sõltuvat transkriptsiooni ja raku fenotüüpi, paljastades lipiidide homöostaasi ja gliaalaktivatsiooni peamised defektid. See viitab sellele, et apoE4 kandjate puhul võib gliaallipiidide homöostaasi taastamine ja põletiku reguleerimine saada uueks meetodiks AD raviks. Uuringud on samuti kinnitanud, et LXR (maksa X retseptori) agonistid võivad päästa reguleerimata lipiidide / kolesterooli metabolismi ApoE 4 astrotsüütides ja taastada väljavoolu apoE3 (normaalse geeni) tasemele.