Viimastel aastatel on müügiloa hoidjate süsteemi rakendamine Hiinas otseselt soodustanud ka uute ravimite innovatsiooni. Hiina biofarmatseutiline innovatsioon on täies hoos ning peaaegu 3000 biotehnoloogiaettevõtet liiguvad järk-järgult B-sertifikaadi omanike poole, edendades pidevalt teadus- ja arendusprojekte. Mah tellitud cdmo (R&D pluss tootmine) on muutunud vastupandamatuks trendiks. MAH tellitud toodangust saab tõenäoliselt Hiina farmaatsiatööstuse kiire arengu "järgmine turustusvõimalus"!
Siin on mõned olulised lingid MAH ja cdmo koostööprotsessis:
01 Ohutusaudit
Cdmo-d nimetatakse "lepingulise uurimis- ja arendustegevuse ning tootmisorganisatsiooniks" ning see on ka ravimite tellitud teadus-, arendus- ja tootmisettevõte. Olgu selleks teadus- ja arenduslabor, tootmisettevõte või tootmistsehh, "ohutus ennekõike" ja ohutus on ettevõtte päästerõngas. Mah peaks cdmo ettevõtete auditis alati ohutuse esikohale seadma. Kui müügiloa hoidja kontrollib, et CDMO teadus- ja arendustegevuse laboris on võimalikke ohutusriske, teeb ta ettepaneku lasta neil parandada. Ilma ohutuseta pole ju usaldamisel alust. Kui teadus- ja arendustegevuse andmed kaovad selliste ohutustegurite tõttu nagu tulekahju, "pestakse minema" ka usaldatud teadus- ja arendusprojektid ning suured investeeringud; Kui cdmo ettevõtete tootmisettevõtetes ja töökodades on ka suuri varjatud ohte ohutusele, keskkonnakaitsele ja töötervishoiule (EHS), võivad asjaomased riiklikud osakonnad neid karistada, mille tulemuseks on sulgemine või isegi pankrot. Müügiloa hoidja ei suuda tagada stabiilseid tarneid ja ettevõte kaotab rohkem kui kasu.
02 Kvaliteediaudit
Kvaliteediaudit on oluline samm, et teha kindlaks, kas müügiloa hoidja ja CDMO teevad koostööd. Mahil ja cdmo-l on kolm võimekuse olekut. Esiteks on MAH ja cdmo tugevad. Mõlema poole süsteemid on korralikud ning tugeva ja tugeva kombinatsioon on kõige suurem tagatis ravimite kvaliteedile; Teiseks on MAH tugev ja cdmo nõrk. Näiteks usaldavad mõned sertifikaadi ulatusega suurettevõtted erinevatele teadus- ja arendusasutustele uute toodete väljatöötamist; Kolmandaks on MAH ja cdmo nõrgad, mistõttu on tellitavate toodete kvaliteet murettekitav. Kvaliteediauditi tase peegeldab täielikult ka seda, kas müügiloa hoidja saab kontrollida CDMO taset.
Esimest tüüpi MAH on tugev ja cdmo on tugev. Mõlemal osapoolel võib olla palju äri ja üksteiselt õppida, kuid lõppkokkuvõttes teeb otsused MAH. Müügiloa hoidja on ju esimene isik, kes vastutab tooteõnnetuste eest; Teiseks on MAH tugev ja cdmo nõrk. Müügiloa hoidja saab auditi abil täielikult probleeme leida, kas mitte selle CDMO-ga või aidata tal oma taset parandada, et saavutada kontrollitav usaldatud tootekvaliteet; Kolmandat tüüpi müügiloa hoidja nõrkus ja CDMO nõrkus võivad kutsuda pädevaid kolmandaid isikuid parandama müügiloa hoidja järelevalvetaset ja CDMO-le usaldatud kvaliteedisüsteemi rakendustaset.
2021. aasta septembris saatis FDA ka kohalikule ettevõttele hoiatuskirja cdmo ebasoodsa järelevalve tõttu. Aprilli keskel kontrollis FDA ringlaborit ja leidis, et sellel puudus asjakohane järelevalve ja protseduurid ravimite tootmise, pakendamise ja turustamise CDMO haldamiseks. CDmo ei vaadanud läbi iga valmistoodete partii vabastamise partii tootmise arvestust ning muutis ka tarbijakaebuste käsitlemise tõttu tagasi kutsutud ravimitoodete etikette. FDA hoiatuskiri tuletas ringi laborile meelde cdmo "ebapiisavat järelevalvet", nad peaksid "lõpuks vastutama oma cGMP tegevuste eest".
03 Teadus- ja arendustegevus Võimekuse ja võimsuse sobitamine
Kui müügiloa hoidja teeb koostööd CDMO-ga, on sageli sellel CDMO-l tugev teadus- ja arendustegevuse võime selliste toodete väljatöötamiseks ning tal on teiste ees eelised. Näiteks ostab müügiloa hoidja otse arendamisel oleva cdmo torujuhtme tooteid või cdmo on spetsialiseerunud tipptasemel eesmärgile või töötab välja teatud tüüpi haigusravimeid, mis kohanduvad müügiloa hoidja müügitoruga, või uuenduslikke ravimeid, mina ka ravimeid, geneerilised ravimid ja muud kategooriad, samuti cdmo mikrosfäärides, liposoomides, nanokristallides Lühidalt, cdmo teadus- ja arendustegevuse võime ja tugevus määravad ka MAH ja cdmo vahelise koostöö sügavuse ja pikkuse. "Ilma teemandita ei julge ma portselani uurimist ja arendust ette võtta."
Teine põhjus, miks MAH ja cdmo saavad koostööd teha, on toote mahu ja kulueelise täielik sobitamine. Selle toote tootmiseks peab Cdmo-l olema tootmistsehh (tootmisliin). Pärast hindamist saab selle toota järjekorras. Kui tegemist on kõrgema OEB tasemega toimeainega, on võimalik, et cdmo-l on sobiv isolaator. Kui preparaat ei saa olla kooskõlas, näiteks steriilne süste- või külmkuivatusnõel, kas saab hinnata ühekordse lahuse valmistamise kotti, kahte alampakendamise varustuse komplekti jne. Kui toodang on eriti suur või sordid on tulevikus intensiivselt ostetav, tuleb ka hinnata, kas cdmo-l on MAH jaoks piisavalt võimsust. Kindlustuspakkumise seisukohast peaksid MAH ja cdmo teadus- ja arendustegevuse koostöölepingu allkirjastamisel lepingus täpsustama, kuidas cdmo tulevikus kommertsvõimsust tagab, näiteks kui palju võimsust lubab vabastada või mitu tootmisliini see ehitatakse MAH-i toodete tulevaste mahuvajaduste rahuldamiseks. Muidugi, ajastul, mil Hiinale maksavad riiklikud ravikindlustusfondid, on kulutõhusate hindade saavutamine samuti levinud probleem, millega MAH ja cdmo peavad silmitsi seisma. Vaid partii laiendades ja iga senti kuludelt kokku hoides on võimalik turul konkureerida suurima konkurentsieelise nimel, samuti on võimalik ellu jääda ja lõpuni naerda.
01 Käsutusleping
Uurimisleping: kui MAH teeb alguses koostööd cdmo-ga, on sageli tegemist uute toodete väljatöötamisega, seega on tellimusuuringu lepingu allkirjastamine esimene samm. Mah on kõige kriitilisem ainult siis, kui see kontrollib täielikult cdmo-d. Mah auditil võib olla kas uurimis- ja arendustegevuse kvaliteedi ja tootmiskvaliteediga kursis olev auditimeeskond või kutsuda auditeerima kolmas osapool. Teadus- ja arendustegevuse kvaliteedisüsteem ning cdmo R&D labori andmete terviklikkus on kaks aspekti, millele audit kõige enam keskendub. Teadus- ja arendustoodete kvaliteet peaks vastama ichq10 asjakohastele nõuetele alates ravimiarendusest, tehnosiirdest, kaubanduslikust tootmisest, toodete nimekirjast eemaldamisest, kliinilisest vastavusest GCP-le ja kliiniliste uuringute ravimite haldamisele, millele järgneb hea tootmistava. Kvaliteedijuhtimise elemendid (PQS) hõlmavad protsesside toimivuse ja tootekvaliteedi jälgimise süsteemi, parandus- ja ennetussüsteemi, muudatuste juhtimissüsteemi, juhtimisülevaatust ning kvaliteeditõendaja on kvaliteediriskide juhtimine ja teadmiste juhtimine. Teadusleping sisaldab peamiselt tellitud uuringute ulatust, mõlema poole õigusi ja kohustusi, teadustöö edenemise verstaposte, vastuvõtukriteeriume ning vastavaid tasutud T&A kulusid. Teadus- ja arendustegevuse edusammud ja kvaliteet ei ole vastuolus ning peaksid üksteist täiendama. Kvaliteedita edenemine toob kaasa projekti taunimise riigi poolt ning edu ja kaotus kukuvad kokku.
Tootmisleping: kui uus tootearendus jõuab protsessi valideerimise partiini, on müügiloa hoidja ja cdmo koostöö jõudnud kommertsialiseerimisfaasi. Tellimusliku tootmise leping sisaldab peamiselt tellimustoote nimetust ja spetsifikatsiooni, mõlema poole õigusi ja kohustusi, tellimustöötlemise ühikuhinda jne. Kõige olulisem on, kas cdmo võimsus suudab rahuldada müügiloa hoidja eeldatavat aastakasvu. tooteid pärast nende noteerimiseks heakskiitmist. Mõlemad osapooled peavad selles osas sügavat arutelu pidama. Cdmo-l on ka oma ideed, mis tagavad MAH-i põhilise aastase toodangu. Usaldatud töötlemise ühikuhind tuleb siduda aastase toodanguga, näiteks süstitavad tooted, 100 000 ja 10 000 partii kulud oluliselt ei tõsta, Mõlemad pooled leiavad vastuvõetava tasakaalu tootmisvõimsuse ja ühikuhinna vahel. Lisaks protsessi valideerimise partiile on tootmislepingus ka esialgsed piloottestid, inseneripartiid jne ning toimub dünaamiline partii tootmine, mis vastab tootmiskoha registreerimisele ja kontrollimisele. Praegu peaksid mõlemad pooled kaaluma, kas "ühendada need kaks ühes" hea tootmistava järgimise kontrolliga. Dünaamilise ülevaatuse partii võib ju kehtivate regulatsioonide järgi müüa pärast riski hindamist.
Kvaliteedileping: vastav kvaliteedileping sõlmitakse olenemata sellest, kas tegemist on tellimusuuringu- ja arendustegevuse või tellimustootmisega. Lepingul on versiooninumbrite haldus ning seda saab vajadusel üle vaadata ja täiendada. Kvaliteedikokkulepet nõutakse tootmislitsentsi B ja C, ravimite registreerimis- ja arenduskoha, registreerimis- ja tootmiskoha ning hea tootmistava järgimise kontrollimise ajal. Lihtsalt olge ettevaatlik, et teil ei oleks korraga kahte lepingu versiooni, vaid esitada saab ainult praegu kehtiva versiooni. Kvaliteedikokkulepet saab koostada ja üle vaadata, viidates Toidu- ja Ravimiameti poolt 2020. aasta septembris korraldatud ravimite tellimustootmise kvaliteedikokkuleppe juhendile (2020. aasta versioon), mida kasutatakse müügiloa hoidja ja CDMO-de suunamiseks ja järelevalveks nende täitmisel. ravimite kvaliteedi tagamise kohustused. Kvaliteedilepingus on üksikasjalikult määratletud valdaja ja usaldusisiku erinevad kvaliteedikohustused. Müügiloa hoidja ei usalda kvaliteedilepingu kaudu cdmo-le kohustusi ja vastutust, mida saab täita ainult müügiloa hoidja. Cdmo ei usalda tootmist uuesti, kuid võib tingimuste puudumisel kontrolli uuesti usaldada. Kvaliteedilepingu fookus: cdmo muudatused, kõrvalekalded, kuidas oos/oot hallatakse ja kes teeb lõpliku otsuse; Kas usaldatud valmistoote (valmistise) kontroll on usaldatud tootmisettevõttele, peavad olema kõik kontrollitingimused; Kas müügiloa hoidja peab saatma personali tehasesse järelevalve teostamiseks tootmise käivitamisel; Kas toodete tehasest vabastamise ja turustamise protsessid on nõuetele vastavad ja sujuvad.
02 Dokumendihaldus
Mah on tootmislitsents a või B ning selle omaniku kvaliteedijuhtimissüsteem tuleks sisse seada, ennekõike ettevõtte juhtimisdokumentide süsteem; Sertifikaadi ettevõte on ravimitootja ja kõige olulisem on GMP süsteem. See loob dokumendistruktuuri, mis sarnaneb kuuele FDA tootmise, kvaliteedi tagamise, kvaliteedikontrolli, materjalide ladustamise, rajatiste ja seadmete ning pakendimärgiste süsteemiga. Lisaks peab haldur, kellele valdaja on usaldanud ärisuhtluse ja järelevalve, lisama ka vastavad dokumendid; Sertifikaadil B aga puuduvad ravimitootmise tingimused ja sellega ei pea põhimõtteliselt kehtestama tootja head tootmistava dokumente, küll aga tuleb koostada vastavad sertifikaadi B kvaliteedijuhtimise dokumendid artiklite kaupa, viidates ravimite müügiloa omanike kontrollpunktidele ( Exposure Draft); Kui B-sertifikaati omab teadus- ja arendusasutus, peab B-sertifikaadil olema ka oma teadus- ja arendustegevuse kvaliteedijuhtimissüsteem.
Cdmo hõlmab usaldatud uurimis- ja arendustegevust ning usaldatud tootmist. Usaldatud tootmine vastab tootmislitsentsile C (usaldatud tootmine) ning usaldatud teadus- ja arendustegevus vastab mikroettevõttele. Uuenduslike ravimite uurimis- ja arendustegevuseks on üldjuhul vaja alusuuringuid, ravimite moodustamise uuringuid, tooraineid või varulahendusi. Pärast ettevalmistuste tegemist on vajalik CMC farmaatsiauuringud, farmakoloogilised toksikoloogilised uuringud, kliinilised uuringud ja turustamise luba. Igas etapis tuleb koostada vastavad kvaliteedijuhtimise dokumendid vastavalt uurimistöö ulatusele, näiteks GLP süsteem loomkatsete jaoks, GCP süsteem kliiniliste uuringute jaoks ja GMP süsteem protsesside valideerimisest kaubandusliku tootmiseni. Mah peab vastutama ravimite kogu elutsükli juhtimise, ravimite kliinilise ja kaubandusliku turustamise ning kliinilise ravimiohutuse järelevalve GVP ja GVP loomise eest turustamisjärgsete kõrvaltoimete ja kaebuste raviks.
Järgnevalt on ära toodud farmaatsiakvaliteedisüsteemi ja GMP dokumendisüsteemi uurimis- ja arendustegevuse dokumentide loetelu
Teadus- ja arendustegevuse farmaatsia kvaliteedisüsteem: sealhulgas teadus- ja arendustegevuse protsesside juhtimise dokumendid (SMP), mida kasutatakse teadus- ja arendustegevuse projektijuhtimise standardiseerimiseks; Operatsioonihaldus SMP, näiteks personali, dokumentide, kvaliteedikontrolli, seadmete, materjalide, kvaliteedikontrolli, arvutisüsteemi, EHS ja muude ärimoodulite standardimine; Eksperimentaalse töö standardiseerimiseks kasutatakse operatsioonitehnoloogia SOP-i. See hõlmab ka kirjeid ja vorme, nagu standardkontod, katsekirjed ja katsearuanded. Lõpuks kasutatakse registreerimismalli CTD deklaratsiooni materjalide kirjutamise standardiseerimiseks.
GMP dokumendisüsteem (ravimittootmisettevõte): selle saab jagada kolmeks tasemeks. Tipptaseme dokumendid võivad sisaldada kvaliteedijuhendit, tehase omaniku dokumenti, ravimiohutuse järelevalve käsiraamatut jne, kesktaseme dokumendid võivad sisaldada juhtimisstandardeid, tehnilisi standardeid, tööstandardeid ning alumise taseme dokumendid võivad olla standardsed töökorrad ja vastavad kirjed. Nende hulgas on nõutav haldusdokumentide (sealhulgas dokumentide) dokument, sealhulgas dokumentide koostamine, läbivaatamine, kinnitamine, paljundamine, väljastamine, väljaõpe, rakendamine, tühistamine, läbivaatamine, ringlussevõtt, hävitamine, dokumentide säilitamine, varundamine, laenutamine ja muud tegevused, et tagada dokumentide jälgitavus.
02 Tehnosiire
Mis on tehnosiire?
Hiina 2010. aasta GMP juhistes (kvaliteedijuhtimissüsteemi maht) viitab ravimitehnoloogia ülekanne protsessile, mille käigus edastatakse teadmised, tehnoloogia ja ravimitega seotud tooted ja protsessid teadus- ja arendustegevuse osapoolelt või valdajalt vastuvõtjale. Tehnosiire all mõeldakse ICH Q10 kvaliteedijuhtimissüsteemis toodete ja protsesside uurimis- ja arendustegevuse ning tootmise käigus saadud teadmiste edasiandmist tootmisettevõtetes ja nende vahel, mis on saavutanud toote tootmise eesmärgi. Need teadmised panevad aluse tootmisprotsessile, juhtimisstrateegiale, protsessi valideerimismeetodile ja pidevale täiustamisele.
Mah- ja cdmo-l võib olla mitu tehnoloogiasiirde vormi. Esiteks, MAH ise on teadus- ja arendusasutus, mida praegu toetab riik ja selles etapis on kõige b-sertifikaadi vorm. Kui uusi tooteid arendavad nende endi teadus- ja arendusasutused, peavad nad tehnoloogiat CDmo-tootjatele üle kandma. Teiseks ei ole MAH-il endal teadus- ja arendustegevust ega tootmist. Sellised ettevõtted on sageli asutatud müügiga tegelevate isikute poolt või muudetud ravimikaubandusettevõtetest ja mittefarmaatsiatööstusest. Uute toodete uurimis- ja arendustegevus on usaldatud cro-le ja tootmine cdmo-le. Sel viisil tuleb cro-ettevõtte tehnoloogia üle kanda cdmo tootmisettevõttesse. Kolmandaks, müügiloa hoidjal ei ole teadus- ja arendustegevust ega tootmist ning teadus- ja arendustegevuse ning uute toodete tootmisega tegelevad kõik CDMO ettevõtted. Sel viisil peavad tehnoloogiasiirde cdmo-s läbi viima teadus- ja arendusasutused ja tootjad. Neljandaks on MAH ise sertifikaat, lisaks on olemas ka teadus- ja arendusasutusi. Sertifikaadi saavad teadus- ja arendusasutused välja töötada sisemiselt ning seejärel viiakse sisemine tehnoloogia üle sisemisse tootmisettevõttesse ja sisemise tootmistehase tehnoloogia cdmo tootmisettevõttesse. Tehnosiire peaks olema ka teisi vorme, mis ei ole enam ammendavad.
Tehnosiire hõlmab üldjuhul järgmisi ülekandeprotsesse: esiteks sõlmivad MAH ja cdmo tehnoloogia konfidentsiaalsuslepingu; Mõlemad osapooled moodustavad projektimeeskonna ja koostavad projektiplaani; Võrrelda ja hinnata lõhet mõlema poole tootmistingimuste vahel ning rakendada riskianalüüsi ja kontrolli; Üleandja väljastab tehnilised andmed (sh tehniline protsess ja analüüsimeetod) ning vastuvõttev pool koostab dokumendid, protokollid ja skeemid, nagu protsessiprotseduurid ja kvaliteedistandardid, mille mõlemad pooled ühiselt läbi vaatavad ja heaks kiidavad; Järgmisena saate kinnitada ülekandeks vajalikud materjalid, sealhulgas tarnija audit, ost, tellimuse esitamine ja lõplik materjali saabumine; Viia lõpule analüütiliste meetodite ülekandmine (sealhulgas võrdlemine, osaline kontrollimine/kinnitamine, taasvalideerimine, vabastamine jne) enne protsessi ülekandmist; Seejärel sisestage protsessi "uuesti" arendamine, näiteks väikesemahuline test, pilootkatse, suuremahuline partii, inseneripartii jne; Enne tooteprotsessi valideerimist on vaja kinnitada, kas tehase rajatised ja seadmed, steriliseerimine, filtreerimine, aseptiline protsess (simuleeritud täitmine, sulgemine jne), arvutisüsteem jne on läbinud valideerimise ja vastavad protsessi valideerimise tingimustele; Viige läbi kollineaarsete toodete riskianalüüs ja vajadusel teostage puhastuskontrolli; Viimane oluline osa on protsessi valideerimine, stabiilsuskontroll jne; Mah ja cdmo täidavad, vaatavad läbi ja kinnitavad ühiselt kõik hinnangud ja aruanded; Täitke tehnosiirde koondaruanne ja lõpetage tehnosiirde projekt.
01 Süsteemi normaalne töö
Pärast MAH ja cdmo edukat tehnosiiret saab uute toodete suhtes kohaldada riikliku büroo arenduskoha ja tootmiskoha registreerimise kontrolli või "kaks ühes" ühendusprovintsi büroo läbib GMP vastavuskontrolli. Müügiloa hoidja saab A- või B-tootmislitsentsi, cdmo saab C-tootmislitsentsi ja mõlemad pooled sisenevad igapäevasesse tootmiskomisjoni. Mõlema osapoole kvaliteedijuhtimissüsteemi normaalse ja hea toimimise tagamiseks on vaja juhtida mõlema osapoole muudatusi, kõrvalekaldeid, oos/oot ja CAPA-d ning mõlema poole kvaliteedijuhtimise taset pidevalt täiustada ja parandada.
Muudatuste juhtimine: Müügiloa hoidja on muudatuse eest vastutav subjekt, kes peaks igakülgselt hindama muudatuse mõju ravimite ohutusele, efektiivsusele ja kvaliteedi kontrollitavusele vastavalt Riigibüroo asjakohastele sätetele. Nii müügiloa hoidja kui ka CDMO peavad kehtestama muudatuste kontrollimise protseduurid. Müügiloa hoidja peab hindama usaldatud toodetega seotud muudatuste riskitaset ja müügiloa hoidja peab hindama CDMO-d ning enne muudatuse rakendamist peab selle kirjalikult üle vaatama ja mõlema poole poolt heaks kiitma. Kui see tuleb esitada maakondlikule büroole või riikliku büroo CDE poolt heaks kiidetud, esitab müügiloa hoidja muudatusuuringu taotlusmaterjalid pärast uuringu täielikku muutmist vastavalt asjakohastele seadustele ja määrustele, näiteks tehnilistele juhistele. loetletud keemiliste ravimite, traditsioonilise hiina meditsiini ja bioloogiliste toodete muutuste uuring
