PIM-kinaasid (Moloney leukeemiaviiruse proviiruse integratsioonikoht) on seriini/treoniini proteiinkinaaside perekond, millel on roll rakkude arengus, immuunregulatsioonis ja tuumorigeneesis. Algse Pim{0}} esialgsed uuringud viisid Pim-1 perekonna onkogeense rolli avastamiseni lümfoomi puhul.
Kuigi Pim-2 omab ainult 55% aminohappe identsust Pim-1-ga, arvatakse, et see on Pim-1 kompensatsioonivalk, kuna sellel on väga sarnane kinaasi domeen. Leiti, et selle perekonna kolmas liige pim-3 katalüüsib histooni fosforüülimist ja autofosforüülimist. Kõik kolm Pim-valku võivad fosforüülida seriini ja treoniini aminohappeid ning aktiveerida sarnaseid rakulisi radu. See on pannud teadlased uskuma, et üks Pim-kinaas on kompenseeriv ja seetõttu saab ühe Pim-kinaasi kadu leevendada teise Pim-kinaasi ekspressiooniga.
Kansase ülikooli meditsiinikeskuse teadlased avaldasid hiljuti ajakirjas Molecular Cancer ülevaate pealkirjaga "Pim-kinaaside sihtimine hematoloogilistes vähkkasvajates: molekulaarne ja kliiniline ülevaade", mis võtab kokku molekulaarse ja kliinilise edu Pim-kinaasi sihtimisel hematoloogiliste kasvajate korral.
Aastakümneid kestnud uuringud on tunnistanud Pim kinaasi kindlat rolli lümfoproliferatiivsetes häiretes. Pärast JAK / STAT ja türosiinkinaasi retseptori signaaliülekannet reguleeritakse Pim kinaas sageli üles, reguleerides rakkude proliferatsiooni, ellujäämist, metabolismi, rakkude transporti ja signaaliülekannet.
Pim-kinaasi sihtimine on huvitav lähenemisviis, kuna Pim-kinaasi väljalülitamine põhjustab in vivo mittesurmava fenotüübi, mis viitab sellele, et Pim-i kliinilisel pärssimisel võib olla vähem kõrvaltoimeid. Lisaks pakuvad ATP sidumissaidid ainulaadseid omadusi, mida saab kasutada ühe või kõigi Pim-isovormide sihtmärgiks olevate väikesemolekuliliste inhibiitorite väljatöötamiseks.
See ülevaade uurib täiendavalt Pim kinaasi ekspressiooni ja selle seost hematoloogiliste vähkidega. Vaadatakse läbi praegused ja varasemad kliinilised uuringud ning Pim kinaasi inhibiitorite in vitro omadused ning arutatakse tulevikusuundi. Käesolev uuring viitab sellele, et Pim kinaasi inhibeerimine võib olla kõige väärtuslikum, kui seda kombineerida mitme ravimile suunatud raviga.
Kliinilised uuringud, milles kasutati esimese põlvkonna Pim inhibiitoreid, ei suutnud oluliselt vähendada haiguskoormust ega vähendada kemoresistentsust. Lisaks võivad Pim-inhibiitorite suuremad annused avaldada kõrvaltoimeid ja põhjustada kõrvaltoimeid, sealhulgas südamehaigusi, seedetrakti probleeme, febriilset neutropeeniat ja löövet.
Uuemad, väga spetsiifilised Pim kinaasi inhibiitorid, nagu PIM447, UZANSERTIB ja TP-3654, võiksid neist probleemidest üle saada, võimaldades PIM-i sihtida madalamatel kontsentratsioonidel. Alternatiiviks on Pim kinaasi otsene sihtimine mAb Pim antikehaga töötlemisega või Pim kinaasi regulaatorite kaudne sihtimine. Pim-1 on leitud mõnede leukeemiliste rakkude rakupinnalt, mis võivad mAb Pim-1 (mPim-1) ravi korral proliferatsiooni kaotada.
Tulevased uuringud peavad siiski delegeerima üksikute Pimi isovormide konkreetsed rollid, nende allavoolu sihtmärgid ja Pimi reguleerimise, et ravivõimalusi täpsemalt parandada. Kuid suur hulk prekliinilisi ja kliinilisi uuringuid Pim-inhibiitoritega on näidanud Pim-raja sihtimise kliinilist mõju lümfoproliferatiivsete häirete ja tahkete kasvajate korral.
