Uues uuringus on Memorial Sloan Ketteringi vähikeskuse teadlased (edaspidi MSK meeskond) avastanud varem tundmatu seose vähi kahe olulise tunnuse – kromosoomide ebastabiilsuse ja epigeneetiliste muutuste – vahel. See avastus ei ava mitte ainult viljakat uut valdkonda põhiteaduslike bioloogiauuringute jaoks, vaid sellel on ka mõju kliinilisele ravile. Leiud avaldati veebis 7. juunil 2023 ajakirjas Nature pealkirja all "Epigeneetiline düsregulatsioon kromosomaalsest transiidist mikrotuumades".
Kromosomaalne ebastabiilsus on seotud muutustega iga vähiraku poolt kantavate kromosoomide arvus. Epigeneetilised muutused mõjutavad, millised geenid rakus sisse või välja lülitatakse, kuid ei muuda nende DNA koodi.
Kromosoomid on tihedalt pakitud DNA ahelad, mis kannavad meie geneetilist teavet. Tavaliselt on meil raku kohta 46 kromosoomi – pooled isalt ja pooled emalt. Kui rakk jaguneb, et toota oma tütarrakke, peaksid kõik need kromosoomid kanduma edasi uutele tütarrakkudele, kuid vähi puhul võib see protsess minna kohutavalt valesti.
Üks suuremaid küsimusi, millele mu labor püüab vastata, on see, kuidas kromosomaalne ebastabiilsus põhjustab vähi arengut, progresseerumist, metastaase ja ravimiresistentsust," ütles paberi kaasautor Samuel Bakhoum, PhD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center. See on vähi tunnus. 46 kromosoomi asemel võib 80 kromosoomi sisaldava raku kõrval olla 69 kromosoomi sisaldav rakk.
Selles valdkonnas valitseb seisukoht, et vähirakud suurendavad oma ellujäämisvõimalusi, korrastades oma geneetilist materjali jagunemise käigus. See protsess suurendab mõningate juhuslike muutuste tõenäosust, mis võimaldavad vastloodud tütarrakkudel immuunsüsteemi rünnakutele ja meditsiinilistele sekkumistele vastu seista.
Bakhoum ütleb: "Kuid see uus uuring viitab sellele, et see on vaid osa loost." Põhjus on selles, et teil võib olla kaks vähirakku, millest igaühel on sama arv lisakoopiaid konkreetsest kromosoomist, kuid igaühel on erinevad geenid sisse või välja lülitatud. See on tingitud täiendavatest epigeneetilistest muutustest.
Kromosomaalne transport mikrotuumades soodustab pärilikke epigeneetilisi kõrvalekaldeid. Pilt loodusest, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06084-7.
Dr Bakhoum ütles: "Meie uuring näitab lisaks, et epigeneetiliste kõrvalekallete ilmnemiseks ei ole tegelikult vaja mutatsioone epigeneetilisi modifitseerivaid ensüüme kodeerivates geenides. Vaja on vaid püsivat kromosomaalset ebastabiilsust. See on ootamatu leid, kuid väga oluline. See selgitab ka seda, miks me leiame kaugelearenenud ravimiresistentsete vähkkasvajate puhul sageli kromosomaalset ebastabiilsust ja epigeneetilisi kõrvalekaldeid, isegi kui puuduvad tõendid selle kohta, millist tüüpi mutatsioone võiksime põhjustada epigeneetilisi häireid.
Väiksemad täiendavad tuumad rakkudes – mikrotuumad (mikrotuumad) – on tavaliselt haruldased ja elimineeritakse kiiresti raku loomulike parandusmehhanismide abil. Kui rakus täheldatakse palju selliseid mikrotuumasid, on see märk sellest, et rakus on midagi väga valesti läinud, nagu juhtub vähi puhul.
Nagu raku põhituum (mida nimetatakse ka primaarseks tuumaks), sisaldavad need mikrotuumad osa geneetilisest materjalist. See uus uuring näitab, et kromosoomide sekvestreerimine mikrotuumadeks häirib kromatiini kokkupanekut, milles kromatiin pakendatakse rakkude jagunemise ajal kromosoomidesse. Selle tulemuseks on püsiv epigeneetiline düsregulatsioon, mis jätkub pärast seda, kui mikrotuum on taasintegreeritud raku tuuma.
Mikrotuumade korduv moodustumine ja taasintegreerimine raku jagunemise paljude tsüklite ajal põhjustab epigeneetiliste muutuste kuhjumist. Need omakorda toovad kaasa kasvavaid erinevusi erinevate vähirakkude vahel. Mida suuremad on erinevused sama kasvaja erinevate vähirakkude vahel, seda tõenäolisem on, et mõned vähirakud muutuvad resistentseks mis tahes manustatava ravi suhtes, võimaldades neil ellu jääda ja kontrollimatult kasvada.
Rakkudes toimuvate epigeneetiliste muutuste mõistmiseks ja kvantitatiivseks määramiseks kasutasid need autorid mitmeid keerulisi katseid, et eraldada mikrotuumad ja uurida neis toimuvaid muutusi võrreldes rakkude tuumadega. See võimaldas neil jälgida muutusi histooni modifikatsioonide mustris, mis omakorda muutis juurdepääsu geenidele. Samuti võrdlesid nad terveid mikrotuumasid rebenenud mikrotuumadega ja leidsid, et purunenud mikrotuumade puhul oli muutuste määr veelgi suurem. Samuti leidsid nad, et mikrotuumas oli palju rohkem promootorpiirkondi kui tuumas.
Võtmekatses sundisid need autorid kromosoomi mikrotuuma ja lasid sellel seejärel tuuma uuesti integreeruda. Nad võrdlesid seda seikluslikku kromosoomi kromosoomiga, mis jäi paigale. Doktor Yael David Memorial Sloan Kettering Cancer Centerist, selle artikli kaasautor, ütles: "Meie mudelkromosoom, mis on juhtumisi Y-kromosoom, näitab olulisi muutusi oma epigeneetilises maastikus ja DNA juurdepääsetavuses. See on oluline, kuna protsessil, mille käigus kromosoom siseneb mikrotuuma, on suur mõju epigeneetilistele muutustele tuumas, mis, nagu me teame, mängib rolli kasvaja progresseerumises ja evolutsioonis. Nüüd on meil kinnitus, et kromosoomide ebastabiilsus ja epigeneetilised muutused on omavahel tihedalt seotud, ja me saame vaadata sügavamalt. ja esitage täpselt õigeid küsimusi selle kohta, kuidas ja miks."
Vahepeal avaldasid Harvardi ülikooli ja Dana-Farberi vähiinstituudi teadlased samas ajakirjas Nature veel ühe artikli pealkirjaga "Tuumaarhitektuuri aberratsioonide pärilikud transkriptsioonidefektid", mis leidsid täiendavaid tõendeid MSK meeskonna järelduste toetamiseks.
Kliinilised tagajärjed
Autorid märgivad, et see uus uuring ei näita mitte ainult vähirakkudes toimuvaid muutusi, vaid pakub ka lootust patsientide raviks.
Dr Bakhoum ütles, et kromosomaalse ebastabiilsuse ja mikrotuumade olemasolu võib kasutada biomarkeritena, et aidata kindlaks teha, milliseid patsiente epigeneetiliselt modifitseeritud ravimid tõenäolisemalt aitavad.
Lisaks võivad need leiud sillutada teed uutele ravimeetoditele. Üks küsimus on, kas me peaksime kasutama neid epigeneetiliste modifikatsioonide teraapiaid kromosomaalselt ebastabiilsete rakkude raviks," ütles ta. See uuring näitab, et epigeneetilised muutused võivad toimuda ka ilma geneetiliste mutatsioonideta."
Dr Bakhoum lisas, et lisaks sellele viitab see uus uuring sellele, et käimasolevad uuringud ravimite kohta, mis on otseselt suunatud kromosomaalsele ebastabiilsusele, võivad olla kasulikud, kui neid kombineerida jõupingutustega epigeneetiliste muutuste mahasurumiseks.
