Daiichi Sankyo EZHARMIA (valemetostaat, valmetostaat) (DS-3201, DS-3201b) kiideti hiljuti Jaapanis heaks refraktaarse leukeemia ja lümfivähi raviks, olles esimene EZH1/2 kaksik inhibiitor, mis on saanud. regulatiivne heakskiit.
Valmetostaat, EZH1/2 esmaklassiline topeltinhibiitor, on näidanud aktiivsust nii T-rakuliste kui ka B-rakuliste lümfoomide puhul, muutes selle lümfoomiravimite seas silmapaistvaks, kuna valdav enamus ravib ainult üht või teist. Kliinilised uuringud näitasid, et valmetostaat kahandas kasvajaid 48 protsendil patsientidest, sealhulgas 20 protsendil patsientidest, kellel ei olnud pärast ravi vähitunnuseid.
Hiinas on samale sihtmärgile suunatud kodumaise ravimi HH2835 kliinilised uuringud nii Hiinas kui ka Ameerika Ühendriikides. See ravim on uudne, väga tõhus ja spetsiifiline EZH1/2 kahekordne inhibiitor, mille on ühiselt välja töötanud Haihe Biology ja Hiina Teaduste Akadeemia Shanghai Materia Medica instituut. Praegu on see ainus EZH inhibiitor, mida Hiinas kliinilistes uuringutes kasutatakse. EZH1 ja EZH2, mõlemad histooni metüültransferaasid, on peamised epigeneetilised regulaatorid. Epigeneetilised ravimid võivad tunduda võõrad, kuid neid on uuritud rohkem kui 50 aastat.
Mis on epigeneetika?
Epigeneetika on geneetikale vastav mõiste. Epigeneetika on määratletud kui "regulatiivne kood, mis määrab geenide ekspressiooni ja mida saab stabiilselt pärida ilma genoomi järjestust muutmata". Kromatiini kondenseerumine, lõdvestunud struktuuride moodustumine ja üleminek avatud ja suletud olekute vahel pakuvad regulatiivset mehhanismi väljaspool DNA järjestust ennast, nimelt epigeneetilise regulatsiooni.
Kasvajarakud kasutavad onkogeeni ekspressiooniprogrammide aktiveerimiseks tavaliselt epigeneetilisi regulatoorseid mehhanisme. Erinevalt geneetilistest muutustest on epigeneetilised muutused pöörduvad ega muuda meie DNA järjestust, kuid võivad muuta viisi, kuidas meie keha DNA järjestusi loeb. Kromatiin on üks esimesi tuvastatud vähiravi sihtmärke. Juba 1970. aastatel hakkasid teadlased välja töötama diferentseerimisravimeid, mis muudavad kromatiini koos DNA metüülimisega.
Kuigi erinevatest allikatest pärit ühendid, sealhulgas Hiina taimsed ravimid, toit ja joogid, avaldavad kasulikku mõju tervisele mehhanismide kaudu, mis mõjutavad epigenoomi ja geeniekspressiooni haiguse patogeneesi ajal. Nn epigeneetiliste "lugejate", "autorite" ja "kustutuskummide" sihtimisega võivad kemikaalid muuta vähirakkudes ja vähieelsetes staadiumides ebanormaalseid epigenoomilisi allkirju. Seega pakuvad sellised ravimid kas ennetavate või terapeutiliste/terapeutiliste strateegiate kaudu võimalusi vähktõve peatamiseks. Enamik varasemaid uuringuid on keskendunud kirjutajatele (nt histooni atsetüültransferaasid) ja kustutuskummidele (nt histooni deatsetülaasid), vähem tähelepanu on pööratud epigeneetilistele lugejatele (nt histooni metüültransferaasid).
Alles 2012. aastal töötati välja kuulus Harvardi teadlase Jun Qi sünteesitud geeni "lülitusmolekul" JQ1 epigeneetilise "lugeja" inhibiitorina, mis sihib selektiivselt BET perekonna liiget BRD4. Kliinilised uuringud, milles kasutati JQ1 ainsa ainena või kombinatsioonis standardse raviga, on näidanud kasvajavastast efektiivsust, kuid toksilisuse või ravimiresistentsuse pärast on vaja edasi arendada järgmise põlvkonna ravimeid, mis on suunatud epigeneetiliste sihtmärkidega.
Epigeneetilised ravimite väljatöötamise strateegiad
Dr Jun Qi avaldas hiljuti ajakirja Journal of Medicinal Chemistry erinumbris "Epigenetics 2022" ülevaate, milles käsitleti erinevaid ravimite kavandamise strateegiaid epigeneetiliste lugejate jaoks, kes on viimase viie aasta jooksul sihiks võtnud histooni metüültransferaase (HMT-sid), sealhulgas mittekovalentseid inhibiitoreid. kovalentsed inhibiitorid, PROTAC-i inhibiitorid jne. Histooni metüültransferaaside (HMT) ebanormaalne ekspressioon võib põhjustada vähiga seotud genoomsete valkude ebanormaalset metüülimist, soodustades seeläbi tuumorigeneesi. Histooni metüültransferaase seostatakse kemoterapeutilise resistentsuse ja immuunstimulatsiooniga, muutes need ensüümid potentsiaalseteks terapeutilisteks sihtmärkideks ning nende valkude sihtimine väikeste molekulidega pakub võimalusi uute ravimite väljatöötamiseks vähiravis.
Histooni metüültransferaasid (HMT-d) liigitatakse kahte rühma: lüsiini metüültransferaasid (KMT-d) ja arginiini metüültransferaasid (PRMT-d). KMT-de düsregulatsiooni on seostatud paljude haiguste, sealhulgas vähi, vaimse tervise häirete ja arenguhäirete põhjustega. KMT-d saab jagada komplekti sisaldavateks domeenideks ja mitte-SET-domeenideks. SET domeen on histooni metüültransferaaside oluline domeen, mis vastutab metüültransferaaside ensümaatilise aktiivsuse eest, sealhulgas SUV39, SET1, SET2, EZH (turustatud on EZH1 ja EZH2), RIZ (PRDM, SMYD, SUV420) ja teised perekonnad. Siiski on vähe valke ilma SET-domeenita, näiteks DOT1L valk. DOT1L on histooni metüültransferaas, mis teadaolevalt sihib histooni H3K79 positsiooni. Viimase kümnendi jooksul on tehtud olulisi edusamme selliste ravimite väljatöötamisel, mis on suunatud histooni metüülimise ja epigeneetilise regulatsiooniga seotud KMT-le. Esimene neist inhibiitoritest, tazemetostaat, kiideti heaks 2020. aastal epitelioidse sarkoomi ja follikulaarse lümfoomi raviks ning on praegu Hiinas 3. faasi kliinilistes uuringutes.
Praegu on imetajatel tuvastatud üheksa liiki PRMT-sid. Vastavalt nende katalüütilisele aktiivsusele võib need jagada kolme kategooriasse: arginiini monometüülimine (MMA), arginiini asümmeetriline metüülimine (ADMA) või sümmeetriline dimetüülimine (SDMA). I tüüpi PRMT-d (PRMT1, PRMT2, PRMT3, PRMT4, PRMT6 ja PRMT8) toodavad mono- või asümmeetrilist dimetüülitud arginiini (ADMA), II tüüpi PRMT-d (PRMT5 ja PRMT9) toodavad mono- või sümmeetriliselt dimetüülitud arginiini (SDMA). Tüüp Ⅲ PRMT7 toodab aga ainult MMA-d. PRMT pereliikmete kasvava tähtsuse tõttu erinevates vähitüüpides on uute ravimite tootmisel mitmeid selektiivseid inhibiitoreid, mis on suunatud PRMT pereliikmetele. PRMT4, PRMT5 ja PRMT7 on muutunud üha paljulubavamaks terapeutilisteks sihtmärkideks, kuna on teatatud, et nende valkude üleekspressioon ja düsregulatsioon soodustavad tuumorigeneesi paljudes tahkete ja verevähkide korral. Neid ensüüme saab kasutada mitte ainult monoteraapia sihtmärkidena, vaid ka kombineeritud strateegiates, et ületada ravimiresistentsust ja tugevdada immuunvastuseid.
Mitmed EZH2, DOT1L ja mitme PRMT pereliikme vastu suunatud inhibiitorid on edukalt välja töötatud või on kliinilistes uuringutes. Näiteks Epizyme'i DOT1L inhibiitor pinometostaat (EPZ-5676) osales kliinilistes uuringutes, kuid selle kliiniline aktiivsus ei olnud kõrge. G9A inhibiitor EZM8266, PRMT5 inhibiitor jne.
Mittenukleosiidse DOT1L inhibiitori DC_L11 kohta teatas ka Hiina Shanghai teadus- ja tehnoloogiaülikool. Inhibiitorite puudusest ülesaamiseks on hiljuti teatatud mitmest HMT-le suunatud PROTAC-i inhibiitorist: Näiteks töötati välja rida EZH2-spetsiifilisi ProTAC-e, kombineerides CRBN-i sideaine talidomiidi EZH2 inhibiitoritega GSK126 ja EPZ6438. Tazemetostaat), mis jäljendavad SAM-i struktuuri. Gsk126-põhised depressorid olid võimelised lagundama EED-d ja SUZ12-d rohkem kui EZH2 inhibiitorid ning lisaks näidati, et EZH2 täielik lagunemine kõrvaldas selle onkogeense funktsiooni, sealhulgas vähendas metüülimist, mida praegused EZH2 inhibiitorid ei saavuta.
järeldus
Väikemolekulilised inhibiitorid ja depressandid, mis on suunatud HMT-le, on näidanud suurt potentsiaali vähiravis. Seda tõendab kliiniliste uuringute arengufaasi jõudnud inhibiitorite arv, kemobioloogiliste lähenemisviiside jätkuv areng ja kasvav teaduslik huvi HMT rolli vastu haigustes. et ravimivastuse olekud ja vahendajad viivad nende ühendite edasiarendamisele ja täiustamisele.
Samal ajal on suure läbilaskevõimega ühendite sõelumisplatvormide edusammud ja suurenenud kättesaadavus oluliselt laiendanud juba olemasolevate potentsiaalsete selektiivsete HMT inhibiitorite valikut. Lisaks on arvutuskeemia meetodid, sealhulgas kristallstruktuuride kasutamine ja molekulaarne dokkimine, andnud rohkem vahendeid ravimite avastamiseks.
Vaatamata põnevale edusammule HMT-sihitud ühendite arendamises, jäävad epigeneetilise modifikatsiooni sondid tervikuna siiski alla ühendi efektiivsuse saavutamiseks kuluva aja, võrreldes kinaasi inhibiitorite ja tavapärase keemiaraviga. Teisest küljest on epigeneetilise ravi edusammud endiselt peamiselt suunatud hematoloogilistele kasvajatele ja tahkete kasvajate puhul on vaja rohkem tööd teha.
Epigeneetika sünnist on möödas ligi 50 aastat ja sellega seotud uurimused lähevad aina sügavamale. Kuigi mõned lüngad teadmistes on täidetud, kerkib esile veel küsimusi. Teine väljakutse on see, et enamik epigeneetilisi muutusi on funktsiooni kadumise mutatsioonid, mida on raske ravida. Epigeneetilised ravimid võivad paremini toimida kombinatsioonis klassikalise keemiaravi, sihipäraste ravimite, teiste epigeneetiliste ravimite ja immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitoritega kui üksi.
Kokkuvõtteks võib öelda, et epigeneetiliselt seotud valgud esindavad olulist terapeutiliste sihtmärkide klassi. Arvestades potentsiaalsete sihtmärkide suurt hulka, on ideaalse efektiivsuse saavutamiseks vaja süstemaatiliselt leida ja valideerida potentsiaalsed ravimi sihtmärgid ravimite väljatöötamiseks.
